人人操在线_99影视_亚洲三级片av日日夜夜亲亲摸摸_亚洲人成网亚洲欧洲无码一级毛片_91青青草原网站_含羞草夜夜久无码一区二区_国产综合伦理_2020AV天天日天天射_日日操夜夜操B_又粗又硬免费视频__超碰牛牛精品亚洲_一级毛片特黄免费_欧美日韩亚洲网曝在线_无码毛片网

　　分別于1991年、1994年在華東理工大學(xué)獲學(xué)士、碩士學(xué)位，2000年在中科院上海生物化學(xué)研究所獲博士學(xué)位。分別于2000 -2005年、2005-2006年在美國國家健康研究院癌癥研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、約翰霍浦金斯醫(yī)學(xué)院遺傳和分子生物學(xué)系任研究助理。2006-至今，中科院上海生化細(xì)胞所，先后擔(dān)任co-PI、RNA研究技術(shù)平臺主任、研究組長。入選2013年國家杰出青年科學(xué)基金、2017年國家百千萬人才工程等。擔(dān)任Journal of Biological Chemistry、Biology of Reproduction等期刊編委、中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會理事會常務(wù)理事及RNA專業(yè)委員會副主任。

　　實驗室的主要興趣在于了解小分子非編碼RNA的功能和作用機(jī)制，主要開展piRNA (PIWI-interacting RNA)和miRNA(microRNA)在哺乳動物精子發(fā)生、男性不育及腫瘤發(fā)生等過程中的功能機(jī)制研究。

　　1. piRNA在哺乳動物精子發(fā)生中的功能和機(jī)制

　　生殖系細(xì)胞擔(dān)負(fù)著遺傳信息的世代傳遞，其基因組的完整性對個體和物種維持都至關(guān)重要。真核生物基因組中存在著大量外來入侵的轉(zhuǎn)座子、逆轉(zhuǎn)座子等移動性遺傳元件，如轉(zhuǎn)座元件和它們的化石序列就分別占了人和小鼠基因組的46%和39%，這些自私型遺傳元件是引發(fā)基因組DNA突變、導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的主要因素。piRNA是繼miRNA之后、于2006年7月發(fā)現(xiàn)的一類動物生殖細(xì)胞特異性小分子非編碼RNA，其大小在26-32核苷酸之間。生殖細(xì)胞特異性表達(dá)的PIWI家族蛋白是piRNA作用途徑的中心，為piRNA生物生成及功能所必需。小鼠PIWI家族包括MILI、MIWI和MIWI2三個成員，特異性地在睪丸中表達(dá)，對小鼠精子發(fā)生至關(guān)重要。目前認(rèn)為，piRNA途徑可能是動物生殖細(xì)胞進(jìn)化獲得的一個獨特的對抗外來入侵遺傳元件、維持自身基因組穩(wěn)定和完整的作用通路，推測piRNA可能在表觀遺傳水平和轉(zhuǎn)錄后水平沉默轉(zhuǎn)座子、逆轉(zhuǎn)座子等DNA移動元件。PIWI蛋白與piRNA結(jié)合形成RNA調(diào)控復(fù)合物除了用于沉默轉(zhuǎn)座子，在生殖細(xì)胞是否還發(fā)揮其它功能及其與男性不育的聯(lián)系長期不清。

　　我們實驗室主要以小鼠為模式動物，結(jié)合臨床男性不育癥患者樣本分析，關(guān)注PIWI/piRNA沉默轉(zhuǎn)座元件以外的功能機(jī)制及其異常調(diào)控對男性生殖的影響，取得的主要進(jìn)展包括：(1)揭示了PIWI/piRNA降解調(diào)控機(jī)制及功能：小鼠piRNA在精子形成后期觸發(fā)其結(jié)合蛋白PIWI(MIWI)經(jīng)APC/C-泛素化降解的新途徑和piRNA誘導(dǎo)PIWI降解的新功能，揭示piRNA與MIWI蛋白以協(xié)同模式在精子形成后期被共同清除、piRNA作為“配體”調(diào)控其結(jié)合蛋白泛素化修飾的新機(jī)制，并提供了一種新型的蛋白泛素化降解調(diào)控模式(Dev Cell 2013);在無精癥患者中發(fā)現(xiàn)了一類拮抗人PIWI(HIWI)蛋白泛素化修飾和降解的突變，并通過小鼠模型證明此類突變足以導(dǎo)致雄性不育，進(jìn)一步揭示此類突變使得PIWI蛋白在后期精子細(xì)胞中異常穩(wěn)定，進(jìn)而致使與其相互作用的組蛋白泛素連接酶RNF8被扣留胞質(zhì)、不能入核泛素化修飾組蛋白，從而阻礙了精子變形過程中的組蛋白-魚精蛋白交換及精子形成(Cell 2017);近期還從男性不育患者中鑒定到piRNA加工酶PNLDC1基因突變，通過小鼠模型證明此突變?yōu)槟行圆挥∫?，并發(fā)現(xiàn)此突變致該加工酶活性顯著降低、piRNA加工成熟受阻(NEJM 2022)。(2)發(fā)現(xiàn)MIWI/piRNA對精子細(xì)胞中mRNA具有雙重調(diào)控作用：在較早期小鼠精子細(xì)胞中，MIWI/piRNA通過與翻譯起始因子eIF3f及AU-rich元件結(jié)合蛋白HuR等相互作用，激活精子細(xì)胞中部分mRNA的翻譯、調(diào)控精子細(xì)胞發(fā)育和精子形成，該發(fā)現(xiàn)為精子形成過程中的“轉(zhuǎn)錄-翻譯”解偶聯(lián)提供了新調(diào)控機(jī)制(Cell 2019);在后期精子細(xì)胞中，MIWI/piRNA則與其結(jié)合蛋白和脫腺苷酶CAF1組成pi-RISC復(fù)合物，指導(dǎo)精子細(xì)胞中mRNA大規(guī)模地脫腺苷酸化及降解，同時還發(fā)現(xiàn)MIWI/piRNA還可以類似siRNA的機(jī)制，直接介導(dǎo)部分睪丸mRNA的切割，這些發(fā)現(xiàn)提供了精子發(fā)生后期父本mRNA清除的一種重要分子機(jī)制，并揭示了piRNA在哺乳動物精子發(fā)育中的新功能(Cell Res 2014;Cell Res 2015);近期還發(fā)現(xiàn)，piRNA的 3'尿苷化加尾有助于PIWI/piRNA復(fù)合物的穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)其對編碼基因的調(diào)控活性(Cell Res 2022)。

　　此外，研究組還揭示RNA結(jié)合蛋白LARP7通過調(diào)控U6 snRNA修飾而確保雄性生殖細(xì)胞mRNA剪接保真性及精子發(fā)生(Mol Cell 2020)、FXR1通過相分離激活精子細(xì)胞翻譯確保精子形成和雄性生殖(Science 2022)，進(jìn)一步證明RNA調(diào)控在精子發(fā)生中具有不可或缺的重要作用。

　　2. miRNA在癌癥發(fā)生中的功能和機(jī)制

　　miRNA是一類大小在22個核苷酸左右的小分子非編碼RNA，主要通過堿基互補(bǔ)配對抑制靶mRNA的翻譯或誘導(dǎo)其降解，在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)調(diào)控基因表達(dá)。miRNA家族包含大批癌性基因或抑癌基因，它們的異常表達(dá)可以作為腫瘤臨床診斷、分類、分級甚至預(yù)后與治療的指標(biāo)。慢性炎癥和感染是腫瘤發(fā)生的一個關(guān)鍵誘因。我們致力于研究miRNA在炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生中的功能與作用機(jī)制，先后發(fā)現(xiàn)：(1)miR-155通過抑制socs1發(fā)揮致癌作用并成為炎癥-腫瘤發(fā)生之間的橋梁(Cancer Res 2010);(2)miR-155通過激活STAT3和抑制miR-143，在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后雙重水平調(diào)控己糖激酶2(Hk2)并作用為炎癥-腫瘤細(xì)胞能量代謝(或Warburg效應(yīng))之間的重要介質(zhì)分子，揭示了miR-155在炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生中的重要作用(EMBO J 2012);(3)癌細(xì)胞中的miR-155響應(yīng)炎癥信號，不僅調(diào)控多種癌相關(guān)編碼基因的表達(dá)，還通過靶向抑制2個miRNA基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)控一系列癌相關(guān)miRNA，協(xié)奏了癌細(xì)胞中的miRNA表達(dá)譜(Cell Res 2014);(4)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血清中劇烈升高的促炎性細(xì)胞因子IL-1b，通過抑制miR-101表達(dá)、解除miR-101對致癌性RNA結(jié)合蛋白Lin28B的靶向性抑制，在NSCLC細(xì)胞中發(fā)揮促癌作用，為促癌性炎癥致肺癌發(fā)生提供了新的分子機(jī)制(Cancer Res 2014);(5)缺氧劇烈增加HuR和Pri-miR-199a的結(jié)合，抑制了miR-199a的加工成熟，而miR-199a通過靶向己糖激酶2(Hk2)和丙酮酸激酶2(Pkm2)這兩個癌細(xì)胞關(guān)鍵糖酵解基因，抑制肝癌細(xì)胞的糖代謝，揭示了缺氧促進(jìn)癌細(xì)胞糖酵解的新機(jī)制，并為靶向肝癌腫瘤糖酵解和腫瘤生長提供了新的潛在藥靶分子(EMBO J 2015);(6)miR-155在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后雙重水平抑制乳腺癌重要癌基因ErbB2表達(dá)，并抑制ErbB2誘導(dǎo)的乳腺上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化(Oncogene 2016);(7)KRAS信號誘導(dǎo)的miR-489表達(dá)抑制對致癌性KRAS突變促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至關(guān)重要(Cancer Res 2017)。我們的研究結(jié)果對了解炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生機(jī)制及腫瘤細(xì)胞代謝調(diào)控具有重要意義。此外，我們還發(fā)現(xiàn)抗惡性間皮瘤罕見病藥物(orphan drug)—Onconase通過靶向miRNA前體抑制miRNA表達(dá)，揭示了一種Onconase抗腫瘤活性的新機(jī)制(Cell Res 2012)。

　　此外，近期研究還發(fā)現(xiàn)在腫瘤中異常表達(dá)的人PIWIL1(HIWI)通過激活泛素連接酶APC/C促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移(Nat Cell Biol 2020)。

　　研究組目前有成員20人，其中工作人員5人、博士后3人。研究組朝氣蓬勃，學(xué)術(shù)氣氛積極向上，致力于成為 “獻(xiàn)身，求實，團(tuán)結(jié)，奮進(jìn)”的非編碼RNA研究團(tuán)隊。

[*通訊作者]

1. Kang JY, Wen Z, Pan D, Zhang Y, Li Q, Zhong A, Yu X, Wu YC, Chen Y, Zhang X, Kou PC, Geng J, Wang YY, Hua MM, Zong R, Li B, Shi HJ, Li D, Fu XD, Li J, Nelson DL, Guo X, Zhou Y, Gou LT, Huang Y*, and Liu MF*. LLPS of FXR1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mRNAs. Science, 2022, 377(6607): eabj6647. Companied by a Perspective in the same issue.
2. Wang X, Ramat A, Simonelig M*, and Liu MF*. Emerging roles and functional mechanisms of PIWI-interacting RNAs. Nat Rev Mol Cell Biol, in press.
3. Wang X, Tan YQ*, and Liu MF*. Defective piRNA Processing and Azoospermia. N Engl J Med, 2022, 386(17):1674-1675.
4. Zhao MZ, Lin DH, Zuo H, Wei H, Wang X*, Gou LT*, and Liu MF*. piRNA 3' uridylation facilitates the assembly of MIWI/piRNA complex for efficient target regulation in mouse male germ cells. Cell Res, 2022 Apr 15. doi: 10.1038/s41422-022-00659-1. Online ahead of print.
5. Wang X, Gou LT*, and Liu MF*. Noncanonical Functions of PIWIL1/piRNAs in animal male germ cells and human diseases. Biol Reprod, 2022 107(1):101-108.
6. Cong J, Yang Y, Wang X, Shen Y, Qi HT, Liu C, Tang S, Wu S, Tian S, Zhou Y, He X, Wang L*, Liu MF*, Zhang F*. Deficiency of X-linked TENT5D causes male infertility by disrupting the mRNA stability during spermatogenesis. Cell Discov, 2022, 8(1):23.
7. Li F, Yuan P, Rao M, Jin CH, Tang W, Rong YF, Hu YP, Zhang F, Wei T, Yin Q, Liang T, Wu L, Li J, Li D, Liu Y, Lou W, Zhao S*, Liu MF*. piRNA-independent Function of PIWIL1 as a Co-activator for Anaphase Promoting Complex/Cyclosome to Drive Pancreatic Cancer Metastasis. Nat Cell Biol, 2020, 2020, 22(4):425-438. Companied by a News and Views Previews in the same issue.
8. Wang X, Li ZT, Yan Y, Lin P, Tang W, Hasler D, Meduri R, Li Y, Hua MM, Qi HT, Lin DH, Shi HJ, Hui J, Li J, Li D, Yang JH, Lin J, Meister G, Fischer U, Liu MF*. LARP7-Mediated U6 snRNA Modification Ensures Splicing Fidelity and Spermatogenesis in Mice. Mol Cell, 2020, 77:999-1013. Published as a Cover story and companied by a Previews in the same issue.
9. Dai P, Wang X, Gou LT, Li ZT, Wen Z, Chen ZG, Hua MM, Zhong A, Wang L, Su H, Wan H, Qian K, Liao L, Li J, Tian B, Li D, Fu XD, Shi HJ*, Zhou Y*, Liu MF*. Translation-Activating Function of MIWI/piRNA during Mouse Spermiogenesis. Cell, 2019, 179:1566-1581. Highlighted by Nat Rev Mol Cell Biol；Recommended by F1000Prime；入選2019年中科院科技創(chuàng)新亮點成果.
10. Dai P, Wang X, Liu MF*. A dual role of the PIWI/piRNA machinery in regulating mRNAs during mouse spermiogenesis. Sci China Life Sci, 2020, 63: 447-449. 
11. Wang X, Kang JY, Wei L, Yang X, Sun H, Yang S, Lu L, Yan M, Bai M, Chen Y, Long J, Li N, Li D, Huang J, Lei M, Shao Z, Yuan W, Zuo E, Lu K*, Liu MF*, Li J*. PHF7 is a novel histone H2A E3 ligase prior to histone-to-protamine exchange during spermiogenesis. Development. 2019,146: dev175547.
12. Gou LT, Kang JY, Dai P, Wang X, Li F, Zhao S, Zhang M, Hua MM, Lu Y, Zhu Y, Li Z, Chen H, Wu LG, Li D, Fu XD, Li J, Shi HJ*, Liu MF*. Ubiquitination-deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis. Cell, 2017,169:1090-1104. Highlighted by Nat Rev Urol and Reprod Biol; 入選2017年中國生命科學(xué)十大進(jìn)展、中科院科技創(chuàng)新亮點成果.
13. Zhang LF, Jiang S*, Liu MF*. MicroRNA regulation and analytical methods in cancer cell metabolism. Cell Mol Life Sci, 2017, 74:2929-2941.
14. Yuan P, He XH, Rong YF, Cao J, Li Y, Hu Y, Liu Y, Li D, Lou W*, Liu MF*. KRAS-NFκB-YY1-miR-489 signaling axis controls pancreatic cancer metastasis. Cancer Res, 2017, 77:100-111.
15. He XH, Zhu W, Yuan P, Jiang S, Li D, Zhang HW, MF Liu*. miR-155 downregulates ErbB2 and suppresses ErbB2-induced malignant transformation of breast epithelial cells. Oncogene, 2016, 35:6015-6025.
16. Zhang LF, Lou JT, Lu MH, Gao C, Zhao S, Li B, Liang S, Li Y, Li D, Liu MF*.  Suppression of miR-199a maturation by HuR is crucial for hypoxia-induced glycolytic switch in hepatocellular carcinoma. EMBO J, 2015, 34:2671-2685.
17. Zhang P, Kang JY, Gou LT, Wang J, Xue Y, Skogerboe G, Dai P, Huang DW, Chen R, Fu XD*, Liu MF^*, He S*. MIWI and piRNA-mediated cleavage of messenger RNAs in mouse testes. Cell Res, 2015, 25:193-207.
18. Wang L, Zhang LF, Wu J, Xu SJ, Xu YY, Li D, Lou JT*, Liu MF*. IL-1β-mediated repression of microRNA-101 is crucial for inflammation-promoted lung tumorigenesis. Cancer Res, 2014, 74:4720-4730.
19. Gou LT, Dai P, Liu MF*. Small non-coding RNAs and male Infertility. WIREs RNA, 2014, 5:733-745.
20. Gou LT, Dai P, Yang JH, Xue Y, Hu YP, Zhou Y, Kang JY, Wang X, Li H, Hua MM, Zhao S, Hu SD, Wu LG, Shi HJ, Li Y, Fu XD, Qu LH, Wang ED, Liu MF*. Pachytene piRNAs instruct massive mRNA elimination during late spermiogenesis. Cell Res, 2014, 24:680-700. Published as a Cover story, highlighted by Cell Res; 入選中國科協(xié)“生命科學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)10篇優(yōu)秀論文”.
21. Hu S, Zhu W, Zhang LF, Pei M, Liu MF*. MicroRNA-155 broadly orchestrates inflammation-induced changes of microRNA expression in breast cancer. Cell Res, 2014, 24:254-257.
22. Zhao S, Gou LT, Zhang M, Zu LD, Hua MM, Hua Y, Shi HJ, Li Y, Li JS, Li DS, Wang ED*, Liu MF*. piRNA-triggered MIWI ubiquitination and removal by APC/C in late spermatogenesis. Dev Cell, 2013, 24:13-25. Highlighted by Dev Cell and Asian J Androl.
23. Qiao M, Zu LD, He XH, Shen RL, Wang QC, Liu MF*.  Onconase down-regulates microRNA expression through targeting microRNA precursors. Cell Res, 2012, 22:1199-202.
24. Jiang S, Zhang LF, Zhang HW, Hu S, Lu MH, Liang S, Li B, Li Y, Li D, Wang ED, Liu MF*. A novel miR-155/miR-143 cascade controls glycolysis by regulating hexokinase2 in breast cancer cells. EMBO J, 2012, 31:1985-1998.
25. Jiang S, Zhang HW, Lu MH, He XH, Li Y, Gu H, Liu MF*, Wang ED. MicroRNA-155 functions as an oncomiR in breast cancer by targeting the suppressor of cytokine signaling-1 gene. Cancer Res, 2010, 70: 3119-3127.
26. Zhao S, Liu MF*. Mechanisms of miRNA-mediated gene regulation. Sci China C Life Sci, 2009, 52:1111-1116.

合影